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　　阻止ANGPTL3蛋白的活性或产物现已证明能降低小鼠的血脂和胆固醇水平，并通过模拟ANGPTL3基因突变产生的保护作用有益于人类健康。

　　作为常规临床实践的一部分，每天都有数百万人测量血液甘油三酯水平。甘油三酯是星空体育网站入口身体肥胖的主要形式，作为血液中甘油三酯脂蛋白 (TRLs)的主要媒介，这些分子与胆固醇一起在血液循环中被运输。高水平的甘油三酯会增加对心脏病的风险，但还不清楚是星空娱乐app否降低血液中TRLs的水平能够降低这种风险。在新英格兰医学杂志上，Dewey和Graham等报道了人类或者小鼠中血管生成素3蛋白(ANGPTL3)在基因组学或药理学失活的条件下，不仅可以降低血液中TRLs的水平，也会降低心脏病发作的风险。这些结果为ANGPTL3抑制剂的随机对照实验创造了条件。

　　甘油三酯脂蛋白TRLs由肝脏分泌到血液中，它们携带的甘油三酯在脂类分解过程中被脂蛋白脂肪酶分解，释放脂肪酸贮存在脂肪中或通过肌肉燃烧消耗掉。

　　进一步的TRLs代谢导致低密度脂蛋白(LDLs)的产生，低密度脂蛋白(LDLs)主要运载胆固醇。来自TRLs和LDLs的胆固醇可以沉积在血管内，导致堆积成斑块(图1)。这一现象，被称为动脉粥样硬化，可以限制血流，增加心脏病发作的风险。

　　流行病学研究发现了血脂蛋白浓度与心脏病发作风险的关系,人类基因研究和随机实验研究建议低密度脂蛋白LDL是一个起因。尤其是对蛋白质分析的一些证据表明，从血液中清除TRLs，而TRLs也会导致心脏病发作的风险。

　　一些涉及TRL清除的人类蛋白能够以药物为目标的方式，改善现有治疗方法预防心脏病发作。在过去10年，鉴定罕见基因突变作为一种强大策略能够保护人们免受疾病的影响。以PCSK9基因为例，它编码一种涉及胆固醇体内平衡的酶。每40名非洲裔美国人中就有1人携带 PCSK9基因2个拷贝中其中一个的突变。携带这种突变的个体在血液中低密度脂蛋白LDLs胆固醇比平均水平低，用来保护免受心脏病发作。一些缺失PCSK9的2个拷贝的健康人群也已经被确认，增加对PCSK9的抑制是安全的可能性。这些观察结果促进了模仿人类PCSK9突变药物的发展，并且PCSK9抑制剂已在临床实验中表现出降低低密度脂蛋白LDL胆固醇水平和减少心脏病发作的风险。

　　Dewey等也采取了类似的策略，但集中在ANGPTL3基因研究中。ANGPTL3蛋白由肝脏合成，并分泌到血液中，它能够抑制脂蛋白酶，因此延迟了血液中TRLs的清除，并增加了TRL的血液浓度（图1）。小鼠实验的这些观察建议ANGPTL3基因完全缺失导致更低水平的TRLs 和LDLs。为了支持这个想法，作为一个ANGPTL3基因完全缺失的家庭成员已经被证实在血液中具有异常低水平的TRLs和LDLs。

　　Dewey和他的同事在超过58000人的调查中，对ANGPTL3进行了测序，发现导致ANGPTL3缺失的突变不仅与低血脂蛋白水平相关，而且在动脉粥样硬化心血管疾病如心脏病风险中下降41%。研究者的这些发现与今年一个独立报道相一致。此外,早期的报告作者使用一个计算层析成像技术使3个完全缺失ANGPTL3的人的心脏血管形象化，检测结果发现没有动脉粥样硬化。总的来说,这些数据为抑制ANGPTL3基因的药理学提供了信心，通过减少动脉粥样硬化斑块，减少心脏病发作的风险。

　　有了这些事实，Dewey 和Graham等人采取了不同的药理学方法灭活ANGPTL3。Dewey和他的同事们用抗体来抑制蛋白质的活性，而Graham和同事们利用了称为反义寡核苷酸的短的核苷酸序列，它们用来约束和抑制ANGPTL3的mRNA的翻译。

　　这些团体首先转向各种小鼠模型指导增加的动脉粥样硬化斑块的风险。通过二选一的方法失活ANGPTL3基因导致与对照组治疗相比，动脉粥样硬化区域变小了。此外，Graham 等人也观察到其他好处，包括降低肝脏的甘油三酯水平，并改善对胰岛素的反应。

　　接下来，Dewey等人用抗体对没有ANGPTL3缺失的健康人群进行治疗。治疗结果在甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇水平下降了。Graham 和他的同事们在治疗带有反义寡核苷酸的健康志愿者时发现了类似的效果。两种治疗方法中的任何一个都没有严重不良事件报告。

　　这两份报告增加了越来越多的证据，除了低密度脂蛋白胆固醇，预防心脏病加强对TRLs的清除是一条关键路线。目前有7个已知罕见突变基因能够防止心脏病发作，其中4个保护性突变基因通过提高TRLs的清除效率而起作用。因此，加强TRL分解的策略，包括抑制ANGPTL3，很可能是一种富有成效的治疗方法。

　　然而，在这些ANGPTL3抑制剂开发应用于临床之前仍然存在一些障碍。首先,大型随机对照实验仍然需要证明这些疗法可以降低心脏病的风险并且没有明显的毒性。其次，将当前的标准实践用于处于危险中的人们，目前还不确定ANGPTL3抑制剂能提供多少临床效益。最后，以 PCSK9为目标的抗体费用阻碍了他们的发展应用（估计大约14000美元/年），影响ANGTPL3抑制剂的这些成本仍然需要考虑。但如果这些阻碍能够克服，TRLs的治疗将会从测试阶段过渡到治愈目标中去。

　　图1.星空体育下载含有甘油三酯脂蛋白的心肌梗死

　　参考文献：

　　1.Putative medicines that mimic mutations（2017）.

　　2.Stitziel, N. O. et al. J. Am. Coll. Cardiol. 69, 2054–2063（2017）.

　　3.Khera, A. V. & Kathiresan, S. Nature Rev. Genet. 18,331–344 （2017）.